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近期热点方向介绍 | 细胞焦亡
来源: | 作者:geneseed | 发布时间: 2019-11-06 | 150 次浏览 | 分享到:


细胞凋亡(Apoptosis
是最经典的细胞死亡方式,但随着研究的不断深入,很多细胞死亡现象并不能用细胞凋亡来解释,于是又报道发展了一些新的细胞死亡机制
有各种细胞死亡方式的新机制,包括程序性坏死等等。细胞焦亡(Pyroptosis)便是非经典细胞凋亡通路的一种,是炎症细胞的一种程序性坏死机制。那么细胞焦亡的机制是怎样的?如何研究细胞焦亡?如何开展细胞焦亡相关的circRNA研究?


什么是细胞焦亡?
细胞焦亡的概念最早是在2001年由Cookson和Brennan提出,用于描述炎症细胞中的一种Caspase-1依赖的细胞死亡方式。但从已知的细胞焦亡机制来看,最早发现相关分子机制和通路可以追溯到1990[1]。但很长一段时间内,细胞焦亡的机制一直没有非常重要的进展。直到2015年,北京生命科学研究所(NIBS)的邵峰院士报道在细胞焦亡过程中会伴随Caspase切割GSDMD的过程,切割后的GSDMD会在细胞膜上形成孔洞,导致IL-1β,IL-18等炎症因子的释放[2, 3]。至此,细胞焦亡的机制才得以研究清楚。

1 细胞焦亡发现历程 [1]


Caspase家族有
1
1种成员,按其作用途径可划分为两类:一类是细胞凋亡途径相关的Caspase酶(包括Caspase-2,Caspase-3,Caspase-6,Caspase-7,Caspase-8,Caspase-9,Caspase-10),另一类是炎症相关的Caspase(包括Caspase-1, Caspase-4,Caspase-5,Caspase-11)。细胞焦亡属于炎症性死亡途径,按激活机制,可分为Caspase-1依赖和不依赖两种途径。两种途径都是通过切割GSDMD后形成N端游离的肽段,这一肽段会诱导细胞形成孔道并导致细胞破裂,释放胞质成分。两种途径都能同时诱导IL-1β和IL-18的前体进行切割,形成成熟的IL-1β和IL-18。不同的只是是否直接激活Caspase-1

2 细胞焦亡的机制 [4]


如何研究细胞焦亡?
细胞焦亡的机制中GSDMD的切割,IL-1β和IL-18前体的切割成熟和释放是关键信号,因此证明所诱发的细胞死亡方式是否为细胞焦亡,需要几个关键的实验证据:
1GSDMD的切割 (Western检测)
(2) Caspase的激活,主要是Caspase-1,Caspase-4,Caspase-5,Caspase-11。(Western检测)
3IL-1β和IL-18前体的切割成熟和释放 (WesternELISA等)
4)细胞形态学检测
5)染色质完整性检测 (TUNEL等)

近期细胞焦亡相关的研究报道
目前已经在多种疾病中发现有细胞焦亡相关的通路有关,包括感染性疾病,代谢性疾病,动脉粥样硬化,肿瘤等等,感兴趣的可以查阅相关的文献。下面我将选两篇近期发表的细胞焦亡的重要论文,简单介绍细胞焦亡的研究进展:

        Science:ESCRT膜修复系统是细胞焦亡过程的补救机制

20181123日,Science发表了一篇细胞焦亡机制相关的重要研究论文,报道细胞发生焦亡激活的时候,胞内钙离子流会因为GSDMD孔道而发生变化,细胞以此为信号,募集ESCRT复合物进行损伤膜系统的修复。抑制ESCRT-III可显著提高细胞焦亡的比例[5]。本文的报道发现了一种内源的细胞焦亡过程中的补救机制,是细胞焦亡机制的重要进展。


         Nature:化疗药物通过Caspase-3切割GSDME诱导细胞焦亡
2017年5月1日,Nature发表了邵峰院士的一项重要研究成果,报道发现化疗药物诱导Caspase-3切割GSDME,实现细胞凋亡向细胞焦亡的转变。被Caspase-3切割后的GSDMEN端多肽也可以形成孔道,最终导致炎症性细胞因子的释放。GSDME在正常组织中有一定的表达水平,但经常在肿瘤细胞中表达沉默。GSDME敲除小鼠对一些化疗药物(如顺铂)诱发的组织损伤具有一定的抵抗能力[6]。本文的工作首次发现了细胞凋亡的执行者Caspase-3切割GSDMD同家族的另一成员GSDME,可以实现细胞凋亡-细胞焦亡的转变。


总结而言,细胞焦亡是一种不同于细胞凋亡的新型细胞死亡机制,通过
Caspase酶切割GSDMDGSDME后释放的N端小肽形成孔道,导致细胞内物质的释放和细胞破裂。从已发表的文章来看,细胞焦亡与很多人类疾病有一定的相关性,因此是很好的课题研究切入点。这个机制过程中circRNA是怎样变化的?有没有circRNA参与细胞焦亡的调控过程?这些都是值得思考的问题。

 

参考文献
1.Xia, X., et al., The role of pyroptosis in cancer: pro-cancer or pro-"host"? Cell Death Dis, 2019. 10(9): p. 650.
2.Shi, J., et al., Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature, 2015. 526(7575): p. 660-5.
3.Ding, J., et al., Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Nature, 2016. 535(7610): p. 111-6.
4.Zhaolin, Z., et al., Role of pyroptosis in cardiovascular disease. Cell Prolif, 2019. 52(2): p. e12563.
5.Ruhl, S., et al., ESCRT-dependent membrane repair negatively regulates pyroptosis downstream of GSDMD activation. Science, 2018. 362(6417): p. 956-960.
6.Wang, Y., et al., Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a gasdermin. Nature, 2017. 547(7661): p. 99-103.