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近期热点介绍 | 铁死亡
来源: | 作者:geneseed | 发布时间: 2019-11-07 | 169 次浏览 | 分享到:


上一期介绍了细胞焦亡,这一期给大家介绍另一种新报道的细胞死亡方式:铁死亡。铁死亡最早是
2012年由
Brent R. Stockwell提出的([1])。此前的研究发现Erastin可以特异性诱导Ras突变细胞死亡,但对其作用机制认识还不清楚。Erastin处理后的细胞没有典型的细胞凋亡特征,Brent R. Stockwell团队发现铁螯合剂可以抑制这一过程,并且另一种化合物RSL3也有类似的细胞死亡表型([2, 3])。2012年,Brent R. Stockwell团队正式将该细胞死亡形式命名为铁死亡(Ferroptosis)([1])。与经典的细胞凋亡不同,铁死亡过程中没有细胞皱缩,染色质凝集等现象,但会出现线粒体皱缩,脂质过氧化增加。传统的细胞凋亡,细胞自噬,细胞焦亡的抑制剂不能抑制铁死亡过程,但铁离子螯合剂可以抑制这一过程,说明铁死亡是铁离子依赖的过程。那么铁死亡的主要机制是怎样的呢?怎样研究铁死亡呢?


什么是铁死亡?
2017105日,Cell发表了一篇铁死亡的重要综述文章,系统回顾整理了铁死亡的机制和主要研究进展([4]),我们下面就用这篇综述的内容介绍一下铁死亡:



铁死亡的主要特征:
当细胞胱氨酸运输蛋白受到抑制(如Erastin),胞内谷胱甘肽(GSH)会被耗尽,最终导致谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)的失活,导致脂质过氧化积累,达到一定程度即可诱发细胞死亡,GPX4酶受到抑制(如RSL3)也可以直接导致这一作用。铁离子螯合剂可以抑制这一过程。发育等生理活动过程是否有铁死亡机制的参与还不是很清楚,但很多疾病均报道与铁死亡有关,包括神经退行性疾病,肿瘤,中风,脑出血,脑外伤,局部缺血再灌注损伤,肾衰竭等等均与铁死亡有密切关系。除了铁螯合剂,很多抑制或缓解脂质过氧化的药物均可抑制铁死亡的过程,包括亲脂性抗氧化剂,脂质过氧化抑制剂等等。铁死亡过程会有一些细胞形态和生化指标的变化,主要有以下特征:
1)细胞形态方面,铁死亡会导致细胞线粒体变小,膜密度增高,嵴减少。细胞核中形态变化不明显。
2)细胞成分方面,铁死亡表现为脂质过氧化增高,ROS升高。也有一些特征基因发生变化。


1 铁死亡的机制 ([4]

 
常用铁死亡研究常用试剂([4]):
1System Xc抑制剂,Erastin 及其类似物 sulfasalazine, glutamate, and sorafenib
2GPX4 抑制剂,如RSL3ML162
3FIN56可耗尽GPX4CoQ10
4FINO2可间接抑制GPX4,诱导脂质过氧化


铁死亡最新研究报道
20191021日,Nature杂志在同一期连续发表了两篇铁死亡的研究论文,分别利用Cas-9文库和cDNA过表达文库筛选铁死亡相关效应蛋白,并同时发现了FSP1在铁死亡中的重要作用。FSP1是一种CoQ氧化还原酶,在铁死亡过程中可以与GPX4起相似的作用,是平行于GPX4的全新的铁死亡效应蛋白([5, 6])。这两篇文章丰富了铁死亡机制的认识。感兴趣的可以详细阅读原文。


目前还没有关于铁死亡过程中circRNA表达分析的研究论文,因此是circRNA研究非常新颖的研究思路和角度,值得大家深入探索分析。

 
参考文献
1. Dixon, S.J., et al., Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell, 2012. 149(5): p. 1060-72.
2. Yang, W.S. and B.R. Stockwell, Synthetic lethal screening identifies compounds activating iron-dependent, nonapoptotic cell death in oncogenic-RAS-harboring cancer cells. Chem Biol, 2008. 15(3): p. 234-45.
3. Yagoda, N., et al., RAS-RAF-MEK-dependent oxidative cell death involving voltage-dependent anion channels. Nature, 2007. 447(7146): p. 864-8.
4. Stockwell, B.R., et al., Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease. Cell, 2017. 171(2): p. 273-285.
5. Bersuker, K., et al., The CoQ oxidoreductase FSP1 acts parallel to GPX4 to inhibit ferroptosis. Nature, 2019.
6. Doll, S., et al., FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor. Nature, 2019.