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Mol Cancer | circRNF13参与泛素化修饰,促进鼻咽癌糖酵解
来源: | 作者:geneseed | 发布时间: 2021-09-07 | 117 次浏览 | 分享到:

鼻咽癌(NPC)是一种起源于鼻咽上皮的恶性肿瘤。NPC早期症状不明显,但NPC有很强的侵袭和转移倾向。大部分患者会发生颈部淋巴结转移,晚期患者会出现颅底的浸润生长。目前,对于NPC发展尤其是转移的机制仍然不清楚。只有进一步了解发病机制后才能采取有效的治疗策略来对抗疾病。CircRNAs是近年来新发现的一类非编码核糖核酸,具有十分稳定的环状结构。随着高通量测序技术的发展,circRNAs被大量发现,越来越多的研究证明circRNAs在人类疾病的发生发展过程中发挥重要作用。尽管许多circRNAs已经被鉴定,但是在NPC中大部分的circRNAs的功能仍然不清楚。


细胞内蛋白质泛素化是一种重要的翻译后修饰,广泛存在于真核细胞中。绝大多数细胞内蛋白质通过泛素依赖性蛋白酶体途径降解。SUMO2SUMO家族成员,调控泛素样蛋白修饰过程。GLUT1葡萄糖转运蛋白的一种,在各种肿瘤中的高表达,如肝癌、胃癌和乳腺癌,与恶性表型的调节有关,如肿瘤转移和增殖[1,2]虽然对GLUT1的转录调控研究较多,但是对GLUT1翻译后的修饰研究相对较少,尤其是泛素化修饰。仅有少量研究发现,SALL4将泛素连接酶CUL4B募集到GLUT1,进而降低了GLUT1表达水平;泛素连接酶家族SCF复合物Skp2通过泛素化Akt降低GLUT1的表达并抑制肿瘤细胞的糖酵解[3.4]。


为进一步揭示GLUT1翻译后的泛素化修饰。上周,熊炜研究员和曾朝阳研究员(中南大学肿瘤研究所)共同通讯在Mol Cancer发表文章Circular RNA circRNF13 inhibits proliferation and metastasis of nasopharyngeal carcinoma via SUMO2。研究结果揭示了一个新的circRNF13通过 circRNF13-SUMO2-GLUT1轴在NPC的发展中起着重要的作用。本研究提示circRNF13通过与SUMO2结合介导NPC糖酵解,为进一步阐明NPC病的发病机制和靶向治疗提供了重要的理论依据。

 

 

 

 

如图1所示,作者对NPC细胞系进行高通量测序发现了一些没有被报道过的circRNAs。也有一些被报道在NPC中有功能的circRNAs,例如circMAN1A2在患者血清中高表达。这里作者选择circRNF13主要是因为其在NPC细胞高表达,而在NPE组织中没有高表达熊教授课题组之前已有多篇研究发现,CircSETD3和CircCRIM1均在NPC的发展中发挥促癌基因的功能[5,6]。同时,也有其它的研究发现不同的circRNAs在NPC中发挥着促进或者抑制NPC发展的作用。

 

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作者利用二代测序技术在鼻咽癌细胞中筛选了一种新的环状RNA, circRNF13。使用RT-PCR和FISH荧光定位发现,相比于12例正常NPE标本,circRNF13在NPC标本中低表达,且主要分布在细胞核中。在功能上,采用MTT和流式检测细胞的增殖能力;使用划痕和Transwell实验检测细胞迁移和侵袭能力;利用克隆形成实验检测细胞的克隆能力;使用海马糖酵解应激试验检测细胞的糖酵解能力。发现circRNF13主要发挥抑癌功能。进一步通过体内实验发现,circRNF13在体内抑制鼻咽癌的增殖和转移。在机制上,如图2所示,通过circRNA Pull-down和双荧光素酶报告基因实验发现circRNF13与SUMO2基因的3 ' - UTR区域结合,延长SUMO2 mRNA 的一半寿命。GLUT1通过MPK-mTOR通路抑制糖酵解,最终导致鼻咽癌细胞的增殖和转移。而上调SUMO2通过泛素化则可以促进GLUT1降解。该研究探讨了circRNA参与泛素化修饰,影响鼻咽癌的糖酵解,为进一步阐明鼻咽癌的发病机制及靶向治疗提供了重要的理论依据。

 

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原文链接:https://doi.org/10.1186/s12943-021-01409-4

 

参考文献:

[1].Commander R, Wei C, Sharma A, Mouw JK, Burton LJ, Summerbell E, et al. Subpopulation targeting of pyruvate dehydrogenase and GLUT1 decouples metabolic heterogeneity during collective cancer cell invasion. Nat Commun. 2020;11(1):1533.

[2].Wang Y, Zhang X, Wang Z, Hu Q, Wu J, Li Y, et al. LncRNA-p23154 promotes the invasion-metastasis potential of oral squamous cell carcinoma by regulating Glut1-mediated glycolysis. Cancer Lett. 2018;434:172–83.

[3].Kim J, Xu S, Xiong L, Yu L, Fu X, Xu Y. SALL4 promotes glycolysis and chro-matin remodeling via modulating HP1alpha-Glut1 pathway. Oncogene. 2017;36(46):6472–9.

[4].Chan CH, Li CF , Yang WL, Gao Y, Lee SW, Feng Z, et al. The Skp2-SCF E3 ligase regulates Akt ubiquitination, glycolysis, herceptin sensitivity, and tumorigenesis. Cell. 2012;149(5):1098–111.

[5].Tang L, Xiong W, Zhang L, Wang D, Wang Y, Wu Y, et al. circSETD3 regulates MAPRE1 through miR-615-5p and miR-1538 sponges to promote migration and invasion in nasopharyngeal carcinoma. Oncogene. 2021;40(2):307–21.

[6].Hong X, Liu N, Liang Y, He Q, Yang X, Lei Y, et al. Circular RNA CRIM1 functions as a ceRNA to promote nasopharyngeal carcinoma metastasis and docetaxel chemoresistance through upregulating FOXQ1. Mol Cancer. 2020;19(1):33.