2026开年顶刊新信号：circRNA与m6A修饰正从机制研究走向应用转化

下面，我们就结合这两篇研究，看看这一类机制是如何一步步搭起来，又是如何延伸到下游应用验证的。

发表期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy；

发表时间：2026.03；

影响因子：52.7；

关键词： m6A修饰 | RNA-蛋白互作 | 蛋白质棕榈酰化。

尽管circRNA已被证实是心脏发育和心血管疾病的关键调节因子，但其在心肌缺血再灌注（I/R）损伤中的具体作用与上游表观调控网络尚未得到充分阐明。该研究旨在系统鉴定I/R损伤中受m6A修饰调控的关键分子（circArhgap26），并深入探究其如何通过直接结合靶蛋白（PKP1），干预该蛋白与转移酶的互作及后续的棕榈酰化修饰。该研究首次揭示了“m6A修饰（表观调控）”与“蛋白质棕榈酰化（翻译后修饰）”双重干预对抗I/R损伤的分子机制，为基于circRNA的心血管精准靶向治疗提供了理论基础。

在心肌缺血再灌注（I/R）病理条件下，circArhgap26的表达显著下调。机制研究表明，这种表达下调受上游表观遗传调控：I/R应激诱导m6A阅读蛋白YTHDF2表达上调，而高表达的YTHDF2可特异性识别并结合circArhgap26上的m6A修饰位点，进而加速其降解，从而触发下游病理反应。

qRT-PCR检测显示，与正常对照组相比，circArhgap26在小鼠I/R心肌组织（图1c）及接受PCI治疗患者的血浆样本（图1g）中均显著下调

机制研究进一步发现，circArhgap26通过直接结合PKP1蛋白的ARM1结构域发挥保护作用。在正常生理状态下，这种特异性RNA-蛋白互作可在空间上遮蔽PKP1的关键结合区域，限制其与棕榈酰转移酶ZDHHC1的异常互作，从而维持细胞内蛋白稳态。

RNA pull-down及截短突变实验（图3f，3i，3j）证实，circArhgap26可特异性结合PKP1蛋白，并定位于其ARM1结构域，从而形成物理遮蔽

随着circArhgap26大量降解，PKP1失去原有保护并暴露关键结合位点。游离的PKP1随后被棕榈酰转移酶ZDHHC1催化发生棕榈酰化修饰，从而阻断其正常降解，导致其在细胞内异常积累。

ABE及免疫沉淀实验表明，ZDHHC1可显著增强PKP1的棕榈酰化修饰水平（图6h，7a），从而抑制其正常降解并导致蛋白异常积累

进一步研究表明，积累的PKP1可作用于靶基因APAF1的5'UTR区域，促进其翻译表达；APAF1蛋白异常上调继而激活下游Caspase凋亡级联反应，最终加重心肌损伤。

积累的PKP1通过作用于APAF1的5'UTR区域（图8e），促进APAF1蛋白表达（图8b），进而导致Cleaved-Caspase3等凋亡标志物显著增加（图8i）

全篇分子机制模式图。 在I/R应激条件下，YTHDF2介导m6A修饰的circArhgap26降解，打破其对PKP1的分子约束；随后，ZDHHC1催化PKP1发生棕榈酰化修饰，抑制其正常降解并导致蛋白异常积累，进而促进APAF1翻译，最终诱导心肌细胞凋亡。

发表期刊：Molecular Biomedicine；

发表时间：2026.03；

影响因子：10.1；

关键词：m6A修饰 | 靶蛋白互作 | 细胞自噬 | 脂质纳米颗粒。

m6A修饰已成为骨关节炎（OA）中的重要转录后调控机制，但m6A依赖的circRNA调控在软骨细胞衰老及OA进展中的作用仍缺乏清晰认识。本研究围绕OA相关circRNA——circHIPK2展开，旨在阐明其在m6A-YTHDF2轴调控下的降解机制，解析其通过结合RAB22A影响自噬通路和软骨细胞衰老的分子过程，并进一步评估circHIPK2脂质纳米颗粒递送的干预潜力。

在OA病理条件下，软骨组织中整体m6A甲基化水平升高，同时m6A阅读蛋白YTHDF2表达异常上调。机制研究表明，高表达的YTHDF2可识别circHIPK2序列上的m6A修饰位点（GGACU基序），并促进其降解，从而降低circHIPK2的稳定性，导致其在OA进展过程中持续减少。

qRT-PCR结果显示，与正常对照组相比，circHIPK2在OA模型中的表达显著下调（图1d，1k）

机制研究表明，circHIPK2可通过直接的RNA-protein互作发挥软骨保护作用。在正常状态下，circHIPK2的特定核苷酸位点（G511）可特异性结合RAB22A的核心氨基酸残基（R76），从而在空间上形成阻断作用，限制RAB22A与PI3K的异常结合。

结构预测及突变验证实验（图5p，5t）证实，circHIPK2可结合RAB22A蛋白的特定位点，从而形成空间阻断作用

随着circHIPK2大量降解，RAB22A失去原有约束并增强与PI3K的结合，进而异常激活PI3K-AKT-mTOR信号通路，导致软骨细胞自噬流受损，最终加速细胞衰老及OA进展。

蛋白印迹等实验（图6a，6j）显示，circHIPK2缺失后，游离的RAB22A异常激活PI3K-AKT-mTOR信号通路，导致软骨细胞自噬流受损

基于上述机制，研究团队开发了包封circHIPK2的脂质纳米颗粒（LNP），通过关节腔局部注射实现了circHIPK2在体内的长效、稳定递送。进一步研究表明，该策略可显著恢复软骨细胞自噬能力，并缓解OA小鼠的关节退变表型。

关节腔局部注射LNP后，小鼠软骨组织病理染色（图7c）及相关评分（图7d，7f）均显示，OA病理损伤明显缓解，软骨退变得到改善

尽管上述两项研究分属不同疾病领域，但其背后的调控逻辑却呈现出高度一致的共性：都不是停留在机制描述本身，而是进一步延伸到了蛋白功能失衡、疾病进展乃至体内干预验证。这也提示我们，circRNA相关研究正在从单一机制解析走向更完整的应用转化链条。

对于疾病相关的保护性非编码RNA研究，这两篇文献呈现出一条值得关注的共性路径：

不再停留于“发现某个circRNA下调”，而是进一步追问其为何下调，并将其与m6A修饰及YTHDF2介导的降解联系起来，从而提升研究的完整性与解释力。

相比传统miRNA海绵模型，这类研究更进一步揭示了circRNA可通过直接结合靶蛋白、形成空间阻断或功能约束，进而影响蛋白修饰、翻译调控或信号转导。

高水平研究不仅需要完成机制闭环，更强调其是否具备干预潜力。无论是心血管中的精准治疗启示，还是骨关节炎中的LNP递送验证，都体现了基础研究向转化应用延展的趋势。

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参考文献：

[1] Zhang, MY., Ji, DN., Qi, WY. et al. M6A-modified circArhgap26 attenuates cardiac ischemia–reperfusion injury by suppressing plakophilin-1 palmitoylation. Signal Transduct Target Ther 11, 99 (2026).

[2] Long, D., Lin, Z., Li, Z. et al. YTH N6-methyladenosine RNA binding protein 2 mediated m6A modification of circHIPK2 promotes cellular senescence and osteoarthritis progression by inhibiting autophagy. Mol Biomed 7, 39 (2026).