从AAV到LNP与EV：多平台递送时代，RNA药物如何做好适配验证？

该综述系统比较了三类代表性的基因递送平台：腺相关病毒（AAV）、脂质纳米颗粒（LNP）和细胞外囊泡（EV）。文章从多个维度分析了各平台的优势与局限，包括载荷适配性、组织靶向、细胞内表达、免疫原性、GMP制造及临床转化潜力。

更重要的是，这篇综述提示出一个变化：基因治疗开发正在从单一平台比较，走向基于疾病场景、核酸类型、表达需求和工艺可行性的系统化设计。

因此，在多递送平台时代，项目适配不仅是选择合适载体，还包括对表达方式、递送路径、工艺放大和转化可行性的整体评估。这也正是吉赛生物在circRNA及相关RNA药物开发中持续关注的方向。

基因递送平台主要包括腺相关病毒、脂质纳米颗粒和细胞外囊泡，在载荷能力、表达持续时间、组织分布、免疫反应和生产工艺上各有特点，对应不同研发与转化场景。

自2012年首个基因治疗药物Glybera获批以来，Luxturna、Zolgensma、Hemgenix、Roctavian、Elevidys、Casgevy等产品陆续上市，适应症从罕见遗传病扩展到血液疾病、神经肌肉疾病等更多领域。

这一进展推动了递送平台的持续迭代。AAV、LNP与EV各有优势，但目前尚无单一载体能够同时满足所有治疗场景对安全性、有效性、靶向性和生产可行性的要求。因此，递送系统的选择与优化，正在成为基因治疗和RNA药物开发中的关键环节。

图 1 | AAV、LNP 与 EV 基因递送平台概览

AAV已有较多临床应用，涉及血友病、遗传性视网膜疾病、脊髓性肌萎缩症等方向。其优势在于转导效率较高、表达时间较长，生产和质控体系相对成熟。

AAV的主要限制包括载荷容量有限，通常约为4.7 kb；同时存在中和抗体、免疫反应和重复给药受限等问题。因此，AAV更适合载荷较小、需要长期表达的治疗场景。

LNP可包载mRNA、siRNA、saRNA、circRNA和质粒DNA等多种核酸，配方调整空间较大，生产放大路径相对清晰。

其主要挑战在于组织分布和细胞内递送效率。传统LNP更容易在肝脏富集，非肝组织递送和内涵体逃逸仍需优化。LNP更适合短期表达、可控表达或需要重复给药的RNA药物开发。

EV是细胞天然分泌的脂质囊泡，可携带蛋白、RNA等分子，具有较好的生物相容性和较低免疫原性。

目前，EV在核酸载入量、批次一致性、纯化方法、质量控制和GMP放大方面仍需完善，更适合用于跨屏障递送等方向的早期研究和工程化探索。

图 2 | AAV、LNP 与 EV 的体内命运及细胞内运输途径

AAV、LNP和EV并不是简单的替代关系。不同平台适合不同的治疗目标：AAV更适合长期表达和小载荷DNA递送；LNP更适合RNA药物、体内基因编辑和可重复给药；EV则更多用于跨屏障递送、低免疫干扰等早期探索方向。

从临床转化进展看，AAV和LNP已有多款产品获得监管批准，在特定适应症和应用场景中完成了较充分的临床验证。相比之下，EV平台目前尚无正式获批上市产品，但已有多个项目进入早期临床阶段，涉及组织再生、肿瘤靶向和代谢性疾病等方向。例如，用于皮肤衰老治疗的SPOT-mRNA01（COL1A1 mRNA）已获准开展人体给药研究；CDK-004（exoASO-STAT6）和iExosomes分别面向晚期肝癌、转移性胰腺癌等肿瘤方向推进至I期临床；递送LDLR mRNA用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的ENDFH项目也处于临床评估阶段。

这也说明，递送平台的选择不能只看单一性能指标，而需要结合具体项目综合判断，包括核酸类型、表达时长、目标组织、给药方式、重复给药需求、生产放大和质量控制等因素。

从转化角度看，递送系统最终需要服务于适应症选择、疗效实现、安全性控制和工艺可行性。未来基因治疗和RNA药物开发，可能不再是“先确定平台，再寻找适应症”，而是基于疾病场景反向定义递送需求，再匹配合适的表达工具和递送体系。

图 3 | 递送平台的工程化策略、平台融合与给药途径

AAV与LNP递送平台代表性监管获批产品

对于RNA药物和体内表达类项目，递送平台选择最终要落实到适配验证。早期研发阶段不仅要验证“分子是否有效”，还需要同步评估递送体系、表达效果、安全性和工艺可行性：

• 递送体系是否适配该核酸分子；

• 包封效率、粒径分布和稳定性是否可控；

• 递送后能否实现有效表达；

• 是否存在免疫激活或毒性风险；

• 工艺路线是否具备放大和质控基础。

这意味着，RNA药物开发正在从单一候选分子筛选，转向“候选分子—递送体系—评价方法”的协同建立。

circRNA具有环状结构和潜在长效表达能力，但其开发并不只是完成分子设计和制备。

circRNA的长度、结构、纯度、翻译元件和免疫刺激风险，都会影响后续LNP包封和表达效果。不同LNP处方、给药方式和评价模型，也会影响circRNA进入细胞后的表达水平和功能表现。因此，circRNA项目早期需要重点关注：

• 序列和翻译元件设计；

• 成环效率和纯化质量；

• LNP包封适配性；

• 粒径、PDI、包封率和稳定性；

• 递送后的蛋白表达和功能验证；

• 后续工艺优化和质量标准建立。

围绕circRNA及相关RNA药物开发，吉赛生物依托一站式概念验证平台，可提供从序列设计、分子制备、LNP递送适配到体内外功能评价的系统化技术支持，帮助项目在早期阶段完成候选分子筛选、递送体系适配和转化可行性验证。

可支持circRNA序列设计、翻译元件优化、体外转录、成环工艺和纯化分析，帮助建立稳定的分子基础。

可根据项目需求开展递送体系适配、LNP包封、粒径与PDI检测、包封率评价、稳定性分析和递送效率评估，用于判断circRNA分子与递送体系之间的适配性。

可支持细胞表达检测、蛋白表达分析、功能实验、动物体内递送评价和药效相关研究，进一步验证候选分子的表达效果、功能表现和体内开发潜力。

可结合单细胞测序和多组学分析，评估RNA递送后的细胞异质性、免疫微环境变化和作用机制，并为后续工艺优化、质量标准建立和项目推进提供数据支持。

AAV、LNP和EV各有优势，也各有边界。未来RNA药物和基因治疗项目，需要围绕疾病场景、核酸类型、表达需求及产业化路径进行系统化设计。

对于circRNA项目而言，能否与LNP等递送体系建立稳定的适配关系，将直接影响早期开发和后续转化。

吉赛生物可提供覆盖分子设计、制备、递送与功能验证及多组学评价的连续技术支持，帮助项目在早期阶段系统推进。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41551-026-01643-5