从“设计最优”到“制造可行”：AI驱动核酸药物正在走向产业转化

在候选设计与递送方面，该文重点讨论了筛选能力提升后仍需面对的模型泛化和转化问题。

随着大规模核苷酸序列、RNA结构和多组学数据的积累，面向生物学任务的基础模型也开始被用于核酸药物相关设计与预测。这类模型可用于优化mRNA翻译效率和稳定性，并预测免疫激活及RNA降解等特征。与此同时，不同细胞、动物模型和实验流程可能带来不同结果，批次效应也会削弱模型泛化能力，因此还需要多中心参考数据、标准化验证，以及模型可解释性和不确定性量化。

递送体系也面临类似问题。机器学习结合自动化微流控、高通量筛选和条形码技术，可一次评价数百至数千种LNP或聚合物配方；SHAP、反事实分析等方法，则可用于解释模型预测，并识别与递送效果相关的重要特征。

更关键的是跨物种转化。组织屏障、清除机制、免疫反应和药代动力学等差异，可能限制仅基于小鼠数据训练的模型。相关研究也显示，小鼠与非人灵长类动物在部分细胞类型中的LNP递送表现相关性有限，提示跨物种预测仍存在挑战^[2]。

为提高人体相关性，可进一步引入人源类器官、离体组织及人体微剂量等数据。

如果说序列和递送优化解决的是“什么候选表现更好”，进入产业化阶段后还需要回答：这些候选能不能真正制造出来。

强化学习和贝叶斯优化已被用于核酸合成、色谱纯化及微流控混合等过程参数优化，以改善收率、纯度和批次一致性，并支持过程分析技术（PAT）和连续制造。

但实验室条件下表现优异的序列或配方，并不一定适用于规模化生产。这些限制既可能来自物料端，例如部分脂质或聚合物缺乏GMP级前体原料；也可能来自工艺端，例如某些反应体系难以适配无菌连续制造；还可能来自候选分子本身，例如特定序列结构对现有IVT和加帽工艺提出额外挑战。

该文特别强调，计算端筛选出的“优选方案”，还需要在GMP环境中真正可实现。因此，合成可行性、GMP物料可获得性等制造约束，需要更早反馈到模型训练、候选筛选和优化过程中。

数字孪生则为制造过程管理提供了新的技术路径。通过建立核酸合成、制剂及灌装等环节的数字映射，并连接传感器和PAT，可用于获取实时工艺数据、识别潜在失效模式，并为预防性过程控制提供支持。进一步结合机器人操作和闭环控制后，数字孪生还有望与实时放行和连续制造相衔接，提高生产过程的连续监测与动态控制能力。与此同时，随着模型持续用于制造决策，其验证、更新和生命周期管理也需要同步纳入质量与监管体系。

作为具体制造场景的补充，Shahab等已将数字孪生用于端到端mRNA生产流程的建模与模拟，可将IVT、连续色谱、TFF、LNP制备及冻干等生产单元进行组合^[3]。

AI进入研发和制造体系后，模型本身的可信度和可管理性也成为现实问题。

核酸序列、组学、配方、生物学检测及PAT等数据需要进一步标准化，并遵循FAIR原则和相应报告规范；联邦学习则为兼顾数据安全与跨机构模型开发提供了新的技术路径。

监管层面，FDA已围绕AI支持药品监管决策及AI在药物制造中的应用发布草案指导和讨论文件，EMA也已发布覆盖药品全生命周期的AI反思文件，重点涉及模型使用场景、风险管理、透明性及性能评估等问题。PMDA也在推进医疗产品生命周期中AI适当应用的相关指导原则研究。随着模型持续迭代，模型溯源、验证方式以及更新和变更机制，都将成为实际应用中需要考虑的问题。

该文最终将AI的评价重点落到了“转化价值”上。未来衡量AI作用的标准，将越来越不只是算法本身的新颖性，而在于模型输出能否在真实开发环境中得到验证，并进一步转化为稳定、可重复和可监管的产品开发过程。

这也意味着，从药物发现进入GMP生产后，数据不再只是用于模型训练或候选筛选，还需要持续贯穿实验验证、工艺开发和生产过程，为模型更新、过程追踪和质量评价提供可追溯的依据。如何建立连续、标准化且可审计的数据链路，将成为AI进一步进入产业化环节的重要基础。

由此，AI驱动核酸药物研发的评价标准正在发生变化。早期关注点更多集中于候选序列或递送体系能否获得更优的生物学性能，而随着研发不断向产业化推进，制造可行性、过程稳定性和监管适配性开始更早进入候选方案的评价框架。

“设计最优”仍然重要，但真正具有转化价值的候选方案，还需要能够在后续开发中被稳定制备、持续验证，并最终转化为可规模化生产的药物产品。

对于吉赛生物而言，这一趋势带来的启示，并不是简单地将更多算法引入研发流程，而是更加重视候选设计与后续开发之间的衔接。在核酸药物研发过程中，标准化、可重复、可验证的实验与制造体系，是将前端设计优势进一步转化为临床开发和产业价值的重要基础。

1. Zhang Z, Yao S, Loo E, Reddy N, Amiji M. Industrial translation of AI-driven nucleic acid therapies. Molecular Therapy. 2026;34(8). DOI: 10.1016/j.ymthe.2026.07.017.

2.Zenhausern R, Jang B, Schrader Echeverri E, et al. Lipid nanoparticle screening in nonhuman primates with minimal loss of life. Nature Biotechnology. 2026;44:810–818. DOI: 10.1038/s41587-025-02711-y.

3.Shahab MA, Stover NM, Al-Mahayni H, et al. End-to-end digital twin software for continuous mRNA manufacturing. International Journal of Pharmaceutics. 2025;686:126301. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2025.126301.